中轴型脊柱关节炎/家族性地中海热（风湿免疫星期一 Ep206）

2021年9月13日FDA 抗INF受体单抗治疗SLERheumatology 阿那白滞素治疗秋水仙碱耐药的家族性地中海热Ann Neurol 累及颅内的巨细胞

2021年9月13日

FDA 抗INF受体单抗治疗SLE

Rheumatology 阿那白滞素治疗秋水仙碱耐药的家族性地中海热

Ann Neurol 累及颅内的巨细胞动脉炎及其快速进展亚型的特征

阿尼鲁单抗（anifrolumab）

阿尼鲁单抗（anifrolumab）是一种靶向干扰素α/β受体的单克隆抗体，2021年7月被FDA批准上市治疗中重度系统性红斑狼疮。

阿尼鲁单抗的3期临床研究

《TULIP2研究：阿尼鲁单抗治疗活动性系统性红斑狼疮的3期临床研究》New England Journal of Medicine，2020年1月 (1)

该研究旨在评价阿尼鲁单抗治疗系统性红斑狼疮的疗效和安全性。共362例参与者，随机分配到阿尼鲁单抗300mg iv q4w组、或安慰剂组，持续48周。

在阿尼鲁单抗组和安慰剂组中，红斑狼疮整体评价评分缓解的患者比例分别为47.8%和31.5%（P=0.001）。在干扰素基因特征较高的患者中，两组的病情缓解比例分别为48.0%和30.7%；这与糖皮质激素的剂量和皮肤疾病的严重程度有关，但是与关节肿胀和疼痛的计数/复发率无关。阿尼鲁单抗组，带状疱疹和支气管炎的发生率分别为7.2%和12.2%。阿尼鲁单抗组有1例肺炎死亡。

结论：阿尼鲁单抗q4w治疗活动性系统性红斑狼疮，与安慰剂相比，缓解率更高；但是阿尼鲁单抗组的带状疱疹发生率高于安慰剂组。

中轴型脊柱关节炎的治疗

初始治疗包括戒烟、物理治疗、非甾体类抗炎药。连续使用2种不同的非甾体类抗炎药、且没中每一种药物至少持续2-4周仍效果不佳的患者，建议改用TNF-α抑制剂（如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗）；如果有TNF-α抑制剂禁忌症，建议改用IL-17单抗（如苏金单抗、依奇珠单抗）。如果患者仅表现为外周关节炎，可采用局部注射糖皮质激素，或口服甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶。

目前刚批准的新药包括：依奇珠单抗（ixekizumab，IL-17A单抗，2020年1月批准用于所有类型的中轴型脊椎关节炎）；苏金单抗（secukinumab，IL-17单抗，2020年6月，获批用于治疗所有类型的中轴型脊椎关节炎）。

相关内容：中轴型脊柱关节炎及其治疗，详见《第06期风湿免疫星期一》、《第86期风湿免疫星期一》和《第166期 风湿免疫星期一》：

缓解期中轴性脊柱关节炎停药可增加复发率

《COAST-Y研究：中轴型脊椎关节炎患者缓解期停用或继续接受依奇珠单抗治疗的结局比较》Annals of the Rheumatic Diseases，2021年8月 (2)

COAST-Y研究的目的是评估继续或停药依奇珠单抗对缓解期的中轴性脊椎关节炎患者的影响，这是3项III期临床研究的延长期部分，包括双盲对照、随机停药再治疗阶段。完成COAST-V、COAST-W或COAST-X研究的患者共773人，首先进入了24周的导入期，给予依奇珠单抗80mg q2w或q4w治疗。进入缓解期的患者，在第24周随机双盲分入继续治疗组和随机停药组。

在随机停药40周后，继续治疗组83.3%的患者病情未复发，停药组这一比例为54.7%。与停药相比，持续依奇珠单抗治疗显著推迟了复发时间。

结论：中轴性脊柱关节炎患者进入缓解期后，坚持依奇珠单抗治疗可降低复发率。

托法替尼治疗强直性脊柱炎的3期试验

《随机、双盲、安慰剂对照研究：托法替尼治疗强直性脊柱炎》Annals of the Rheumatic Diseases，2021年8月 (3)

托法替尼是一种JAK抑制剂，2012年上市，目前用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎和溃疡性结肠炎；强直性脊柱炎的临床适应症尚未批准。该研究讨论了托法替尼治疗成人活动性强直性脊柱炎有效性/安全性。这项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入了269例患者，随机接受托法替尼5mg bid、或安慰剂，持续16周。16周后，所有患者接受开放标签托法替尼治疗，直到48周。

第16周，达到ASAS20缓解标准的患者比例，托法替尼组更高，两组分别为56.4%和29.4%；达到ASAS40缓解标准的患者比例，托法替尼组也更高，分别为40.6%和12.5%。两组的严重不良事件发生率分别为1.5%和0.7%。随访到第48周，托法替尼组出现3例肝损、1例带状疱疹，1例严重感染；安慰剂转向托法替尼的患者中，出现了2例带状疱疹。没有死亡、恶性肿瘤、主要不良心血管事件、血栓栓塞事件或机会性感染。

结论：在强直性脊柱炎患者中，托法替尼的疗效显著优于安慰剂。

真实世界中塞妥珠单抗治疗中轴型脊柱性关节炎

《真实世界的研究：12个月塞妥珠单抗治疗中轴型脊柱性关节炎的有效性和安全性》Rheumatology，2021年1月 (4)

TNF-α抑制剂（塞妥珠单抗）2008年上市，目前已被批准用于治疗中轴性脊柱关节炎，该研究报导了真实世界中，该药物对影像学阴性或阳性的、中轴性脊柱关节炎的疗效和安全性。这项非介入多中心前瞻性研究，纳入了欧洲的101个中心的672例患者，所有患者平均基线疾病活动度评分BASDAI为6.1，所有患者至少接受塞妥珠单抗治疗1年。

在第52周，活动度评分平均下降了-2.9分，其中影像学阴性或阳性的、中轴性脊柱关节炎患者活动度平均下降了-2.8分和—2.9分（P <0.0001）。不良事件发生率为37.9%，严重不良事件发生率为1.8%。

结论：在现实世界中，经过一年的塞妥珠单抗治疗后，观察到的中轴性脊柱关节炎症状和体征的改善与既往研究相似，没有新的安全问题。

全身MRI用于评价中轴型脊柱关节炎的病情变化

《队列研究：新型的全身MRI评价戈利木单抗治疗后的中轴型脊椎关节炎患者的病情》Rheumatology，2020年11月 (5)

本研究讨论了TNF-α单抗（戈利木单抗）治疗中轴型脊柱关节炎过程中，使用新型的全身MRI评价治疗反应的意义。这个由研究者发起的队列研究，纳入了53例使用戈利木单抗治疗的患者，在入组后的第0、4、16和52周接受了全身MRI检查。

第4、16、52周时，全身MRI提示骶髂关节的炎症缓解>50%的患者比例分别为：30%、55%、60%；脊柱炎症缓解>50%的患者比例分别为38%、57%和58%；周围关节和肌腱炎缓解>50%的患者比例分别为15%、32%和28%；全身MRI提示病情完全缓解的患者比例分别为4%、11%和6%。

结论：戈利木单抗治疗期间，全身MRI显示多数患者的脊柱、骶髂关节和周围关节的炎症显著减轻，少数患者完全缓解。

家族性地中海热

家族性地中海热（FMF）是一种以反复发作性发热和浆膜炎为特征的遗传性自身炎症性疾病，特点包括：突然发热、关节痛和浆膜炎，持续发作1～3天，然后自行缓解。大多数患者首次发作在儿童早期，10岁以前首次发病的概率达65%。家族性地中海热的并发症包括：继发性淀粉样蛋白AA变性、小肠梗阻和不孕不育，其中淀粉样蛋白沉积最常见部位是肾脏，但也可以发生在脾脏、肝脏、肠道、心脏、甲状腺和睾丸。

家族性地中海热的治疗目标是预防急性发作，尽量减少发作期间的亚临床炎症，防止淀粉样变性的发生和进展。初始治疗常用秋水仙碱，不能耐受则IL-1抑制剂是二线方案。

阿那白滞素治疗秋水仙碱耐药的家族性地中海热

《44例患者的队列研究：秋水仙碱治疗难治性家族性地中海热》Rheumatology，2021年7月 (6)

秋水仙碱是预防家族性地中海热发作的主要治疗方法，但5～10%的患者对秋水仙碱耐药。该研究的目的是在一组秋水仙碱耐药家族性地中海热患者中调查阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）在真实世界使用的安全性和有效性。本回顾性研究中，共收集了44例患者的数据，其中24例女性，均在秋水仙碱耐药后，接受了阿那白滞素治疗。

在这些患者中，75%的患者M649V突变为纯合子。平均治疗时间为18个月，GAS整体情况评分从治疗前的6.6分降低至2分（P<0.001）。在阿那白滞素治疗期间，6例住院，11例出现注射部位反应，5例因此停药。

结论：阿那白滞素对大多数秋水仙碱耐药家族性地中海热患者是有效的，且相对安全。

卡那单抗治疗难治性家族性地中海热

《CLUSTER研究：卡那单抗治疗秋水碱耐药的家族性地中海热的长期疗效和安全性》Annals of the Rheumatic Diseases，2020年10月 (7)

研究评价了卡那单抗（IL-1β单抗）治疗秋水仙碱耐药的、家族性地中海热患者的长期疗效和安全性。研究纳入了60例患者，接受开放标签卡那单抗150或300mg q4w或q8w 持续72周。这些患者基线时，平均每年发作17.5次。

在72周期间，58.3%的患者没有发作，38.3%的患者发作1次。医师整体评估PGA评分表明，在整个研究过程中，大多数患者没有疾病活动。C反应蛋白的中位浓度始终<10mg/L，而血清淀粉样蛋白A的浓度仍然超过正常上限（10 mg/L），但<30mg/L的阈值。

结论：使用卡那单抗治疗的家族性地中海热，在72周内发作的次数极低，疾病活动控制良好。

IL-1抑制剂治疗继发于FMF的AA型淀粉样变

《回顾性研究：IL-1抑制剂治疗继发于家族性地中海热的AA型淀粉样变性》Rheumatology，2020年12月(8)

该研究讨论了IL-1抑制剂治疗继发于家族性地中海热的AA型淀粉样变的有效性和安全性。研究共招募了44例淀粉样变患者，接受阿那白滞素和/或卡那单抗，其中5名患者接受血液透析，4名接受了肾移植。

平均治疗时间为21.4个月，35例未透析的患者中，79.4%的患者肾功能得到维持或改善，20.6%的患者肾功能恶化。发病时肌酐<132μmol/L的患者对IL-1抑制剂更敏感，透析患者中没有观察到额外的副作用。

结论：靶向IL-1的药物治疗家族性地中海热继发性淀粉样变，有效且耐受性良好，包括透析和肾移植患者。这种方法可以提高家族性地中海热患者移植肾脏的寿命。

伴有淀粉样蛋白风暴FMF患者迅速发展为终末期肾病

《回顾性队列研究：伴有淀粉样蛋白风暴的家族性地中海热患者迅速发展为终末期肾病》Rheumatology，2021年7月 (9)

继发于家族性地中海热的AA型淀粉样变肾病通常需要经过多年，才会发展为终末期肾病。该研究描述一种现象称为“淀粉样蛋白风暴”，其典型表现为血清肌酐和尿蛋白≤2周迅速升高。这项回顾性分析，纳入了20例淀粉样蛋白风暴发作的家族性地中海热患者、和20例没有该现象的匹配的对照组患者，两组患者的基本特征相同。

伴有淀粉样蛋白风暴的患者，血清肌酐进展到106μmol/L的时间更短（26.5年 vs 41.55年），蛋白尿病史更短（8.8年 vs 15.75年；P=0.04），更年轻（40岁 vs 49岁；P=0.05）。随访1年内，20例出现淀粉样蛋白风暴的患者中有16例患者死亡或进展为终末期肾病，对照组仅3人死亡或进展为终末期肾病（P = 0.000）。淀粉样蛋白风暴的主要诱因是感染。

结论：淀粉样蛋白风暴是家族性地中海热淀粉样变的并发症，由感染引起，预后不良、死亡风险升高。

神经科&免疫科

《多中心回顾性研究：累及颅内的巨细胞动脉炎及其快速进展亚型的特征》Annals of Neurology，2021年7月 (10)

这个多中心回顾性研究讨论了累及颅内的巨细胞动脉炎患者的特征，共纳入了31例累及颅内的巨细胞动脉炎患者、17例未及颅内的巨细胞动脉炎患者和25例颅内动脉粥样硬化的患者。

累及颅内的巨细胞动脉炎的31例患者中，后循环动脉受累26例（83.9%），前循环动脉受累17例（54.8%），两者受累12例（38.7%）。累及颅内的患者中69.2%血沉升高；未及颅内的患者100%血沉升高（P=0.02）。累及颅内的患者中50.0%有头痛主诉，未及颅内的患者头痛比例为76.5%（P=0.03）。与动脉粥样硬化经常位于小脑后下动脉远端不同，巨细胞动脉炎患者常表现为近端椎动脉狭窄。在累及颅内的巨细胞动脉炎患者中，37.9%病程进展迅速，以短期内反复发作脑缺血为特征，随访中改良Rankin量表评分为4分，36.4%死亡。快速进展的患者血管壁IL-6、IL-17表达明显升高。

结论：颅内受累的患者中，并不存在头痛和血沉加快等特征；但是椎动脉狭窄模式较为典型，有助于鉴别诊断。大约1/3的累及颅内的巨细胞动脉炎患者进展迅速，预后较差，IL-17和IL-6可能是未来治疗的潜在靶点。

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